【重肝在线】第20期--肝衰竭合并侵袭性真菌感染的诊断策略-LingLab

【重肝在线】第20期--肝衰竭合并侵袭性真菌感染的诊断策略

1151 阅读 2020-09-09 10:06:02 上传 0KB

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“重肝在线”栏目是由全国疑难及重症肝病攻关协作组及中华医学会肝病学分会重肝与人工肝学组主办，北京肝胆相照公益基金会承办，段钟平教授、韩涛教授任总编辑，陈煜教授任执行编辑，孔明教授任秘书。专栏聚焦肝衰竭、人工肝等重症肝病领域的国内外最新学术进展，旨在传播肝病相关新技术、新药物、新方法、新思路，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台。

肝衰竭是由多种原因引起的严重肝功能损伤，病死率高。肝衰竭患者在病程中常常出现免疫功能抑制^[1]，且应用抗菌药物、糖皮质激素也很常见，侵袭性真菌感染（Invasive Fungal Infection，IFI）的发生机会显著增加。由于真菌感染临床症状不典型，且常与细菌感染并存，诊断困难，治疗周期长、难度大，病死率更高。早期诊断、及时治疗成为改善肝衰竭合并IFI预后的关键。我们梳理了肝衰竭合并侵袭性真菌感染的诊断策略问题，为临床医生提供参考。

肝衰竭合并IFI流行情况

IFI是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应和组织损伤的感染性疾病^[2]，文献报道肝衰竭合并IFI的发生率为2%~15%^[3]，病原学以白色念珠菌和曲霉菌为主^[4]，感染部分以肺部和口腔为主^[5]。最近国内报道分析了2008年-2017年该医院3233例符合肝衰竭诊断的患者，其中合并真菌感染患者372例（11.5%），病原学主要菌属为念珠菌（占55.92%，其中白色念珠菌占35.92％）和曲霉菌（占42.85%，其中烟曲霉菌占34.69％），隐球菌和毛孢子菌仅分别占0.82%和0.41%。感染部位以呼吸道感染（60.05％）及口腔感染（29.91％）为主，其次依次为泌尿道（4.34%）、腹腔（2.97%）、消化道（1.14%）、胸腔（0.68%）、血液（0.68%）、胆道（0.23%）^[6]，国内其他报道的感染部位分布结果类似。肝衰竭合并IFI的28d病死率达56%，90d病死率可达71%，预后极差^[7]。

肝衰竭合并IFI的危险因素

目前对于非HIV、移植等免疫抑制状态的重症患者，公认的IFI危险因素包括宿主因素和治疗相关因素^[8,9]。

宿主因素包括：1）老年（年龄>65岁）、营养不良、肝硬化、合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、肾功能不全、肠功能减退或肠麻痹等。2）存在念珠菌定植，尤其是多部位定植（指同时在2个或2个以上部位分离出真菌，即使菌株不同）或某一部位持续定植（指每周至少有2次非连续部位的培养呈阳性）。

治疗相关因素包括：1）侵入性操作：机械通气>48h、留置血管内导管、留置尿管、气管插管／气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗等。2）药物治疗：长时间使用3种或3种以上抗菌药物（尤其是广谱抗生素）、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的糖皮质激素治疗等。

对重症肝病/肝衰竭患者而言，发生IFI的独立危险因素主要包括：抗菌素治疗、腹水、低白蛋白水平（<1g/dL）、高MELD（model for end-stage liver disease，MELD）评分、高CTP（Child-Trucotte-Pugh，CTP）评分、肾功能损伤或肝肾综合征、高乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA水平、ICU治疗、静脉营养、血管或腹腔内置管等^[10]。

肝衰竭患者的早期识别

肝衰竭患者常常合并细菌感染，真菌感染的临床表现容易与细菌感染混淆，早期识别并进行相关检测尤其重要。当临床出现以下情况时应高度警惕侵袭性真菌感染的可能性^[11]：

（1）不明原因发热，尤其是使用广谱抗菌素治疗期间体温控制后复升，或使用广谱抗菌素治疗48～72h无效时；

（2）口腔黏膜出现典型的真菌感染表现伴全身感染症状；

（3）外周血白细胞及中性粒细胞比例升高，使用广谱抗菌素治疗无效；

（4）合并肝硬化腹水患者虽经过积极治疗病情迁延或加重，如胆红素再次升高、腹水再次增加、肝性脑病及昏迷加深等；

（5）快速进展的肺实变及肺浸润性改变而对抗菌素治疗无效。

此类患者应积极送检痰、咽拭子、尿、便、血、腹水等标本进行真菌涂片及培养，寻找真菌感染的病原学证据。同时行影像学检查是否有典型的侵袭性真菌感染表现，如晕征(halo-sign)、空气新月征；及时进行真菌抗原标志物检测。

肝衰竭合并IFI的诊断方法

考虑到IFI感染的可能性，可进行以下检测方法寻找病原。

一

实验室检查

1、真菌抗原检测

真菌抗原检测是真菌感染无创、早期诊断的重要血清学筛选指标，主要包括1,3-β-D-葡聚糖（1,3-β-D-glucan，BDG）、半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）。

1）BDG试验（G试验）

BDG是广泛存在于各类真菌（除毛霉菌和隐球菌等）细胞壁中的抗原物质，占真菌胞壁成分50%以上，以酵母样真菌含量为最高。当真菌进入人体血液或深部组织，经吞噬细胞吞噬、消化后，1,3-β-D-葡聚糖从胞壁中释放，使得血液或其他体液中1,3-β-D-葡聚糖含量增高并被检测到^[12]。BDG试验适用于除隐球菌和毛霉菌以外的所有深部真菌感染的早期诊断，尤其是念珠菌和曲霉菌，但不能确定菌种。对于念珠菌血症而言，BDG试验是首选检查方法。BDG试验检测阳性一般先于临床症状平均4天，平均早于发热5天，是早期检测的重要手段^[13,14]^[15,16]。

目前文献报道中常用的BDG检测试剂盒包括以下5种：Fungitell、Glucatell 试剂盒（主要用于欧美国家），Fungitec-G、Wako 试剂盒（主要用于日本），Dynamiker Fungus试剂盒主要用于中国。最近一项系统综述对不同试剂盒检测免疫缺陷或危重患者真菌感染的准确性进行了分析，根据推荐的截断值（cut-off）水平，真菌检测的敏感性大约为27%至100%，特异性0%~100%。各研究之间产生异质性的原因包括试验设计、目标人群、真菌类型、抽样误差、检测截断值等因素，未来需要更多研究改善异质性，提供可靠的敏感性和特异性结果^[17]。

2）GM试验

半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）是具有高度特异性和高度保守型的多糖，分布于大多数曲霉及青霉属真菌胞壁中，可作为曲霉菌检测的特异性分子标志物。酶联免疫吸附试验（ELISA）是较为常见的半乳糖甘露醇聚糖抗原检测（galactomannan test，GM试验）方法。血清GM试验作为IFI尤其是侵袭性曲霉菌病（invasive aspergillosis，IA）的筛选试验，适用于具有IFI高危因素的成人或儿童患者。IA患者血清GM阳性早于临床表现和影像学改变，对高危患者行连续GM试验动态监测具有早期诊断价值。肺泡灌洗液的GM试验比血的GM试验数值对诊断曲霉菌感染具有更高的特异性和敏感性^[18,19]。GM>0.5时敏感性可达100%，特异性超过75%^[20,21]。

2、荧光定量PCR检测真菌DNA

荧光定量PCR检测血液中的真菌已经有大量报道^[22,23]，实时荧光PCR检测血清样本曲霉DNA可协助诊断肝衰竭合并IA。针对新鲜组织标本可进行毛霉核糖体DNA（rDNA）小亚基半巢式PCR检测，有研究显示呼吸系统活检标本或CT引导下经皮穿刺肺组织活检标本的PCR结果的敏感性优于同时进行的组织病理检查和真菌培养^[24]。由于实验室检查PCR的技术尚未标准化，商业检测试剂盒还未得到广泛应用，目前PCR检测没有被纳入EORT/MSG的推荐意见。

3、基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱鉴定技术检测真菌胞内核糖体蛋白

基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（Matrix⁃assisted laser desorption/ionization time⁃of⁃flight mass spectrometry，MALDI⁃TOF MS）技术，简称飞行质谱技术，是近年来临床微生物鉴定领域最具代表性的技术之一。每种微生物都由自身独特的肽/蛋白质组成，MALDI⁃TOF MS主要检测微生物胞内核糖体蛋白，经系统处理后得到与蛋白成分对应的质谱峰图，然后与数据库内所包含菌株的参考质谱峰图进行比对，根据谱图相似程度对微生物进行菌种鉴定，MALDI⁃TOF MS已应用于细菌、酵母菌、丝状真菌菌种的鉴定，可在几分钟之内完成对微生物种、属水平的鉴定^[25-27]。与传统的检测微生物表型和生理生化方法相比，MALDI⁃TOF MS 具有快速、准确、高通量和低成本的优势^[28,29]。

然而，由于真菌本身的复杂性以及现有数据库内真菌菌种涵盖范围有限，其鉴定能力还有待提高。

4、体液直接镜检、涂片和真菌培养

各种体液可进行直接镜检、涂片或培养发现真菌。体液标本包括血液、正常无菌部位的穿刺液、呼吸道分泌物、尿液、各种引流液（胸腹水、脑室引流液）。

对于血液、无菌腔液或组织液进行涂片并染色，可快速发现真菌^[30,31]。毛霉素镜下特征表现为宽度不一、无隔或少隔、多为直角分枝、不规则的丝带状菌丝体。双相真菌（如马尔尼菲蓝状菌）镜下可见“腊肠样”菌体，其中部的不着色横隔是马尔尼菲蓝状菌的典型特征。怀疑隐球菌脑膜炎者，应对脑脊液进行印度墨汁染色，镜检见未染色的荚膜是隐球菌的特征。卡氏肺孢子菌不能通过体外培养获得，主要依靠肺泡灌洗液直接涂片进行六胺银染色诊断。

体液真菌培养阳性者，需进一步进行真菌属、种的鉴定。

二

组织病理学检查

感染部位病理组织找到真菌病原体是诊断IFI的金标准。通过对病理标本切片、染色，尤其是特殊染色方法观察真菌的形态、染色反应。常用的染色方法有H-E染色法、PAS染色法、嗜银染色（GMS）法、黏蛋白卡红（MCS）染色法、Gridly真菌染色（GF）法、姬姆萨染色法和革兰染色法等^[32]。组织病理检测可根据在组织中发现的病原体及局部组织反应来判别是致病菌或定殖菌，通过组织的炎症反应可区别是单纯过敏反应或侵袭性感染。组织反应的基本病理改变大体上有以下几种：急慢性化脓性炎症、非化脓性炎症、肉芽肿形成、干酪样坏死、血管炎等。凝固性坏死较多见于曲霉菌和念珠菌感染，毛霉菌和新生隐球菌肺炎常出现楔形梗死灶^[32]。

临床怀疑IFI时，应尽量多次抽取血液、其他无菌腔液进行真菌培养，并尽可能行组织病理检查协助诊断。对于重症肝病患者而言，常常由于凝血时间延长难以获得组织标本，同时真菌培养时间长、阳性率低，早期确定诊断仍是挑战。

三

影像学检查

影像学检查是诊断IFI的重要手段，有助于判断感染部位、感染类型、病灶数量、大小、局部浸润，指导CT引导穿刺活检、相应部位的支气管镜检和肺泡灌洗。

高分辨CT（HRCT）对于IA具有重要意义。典型表现为伴或不伴晕征的结节病灶（>1cm）或楔形坏死病灶，结节中出现新月征和空洞形成，是IFI肺部曲霉菌感染的临床诊断标准。感染还可累及肺泡和细支气管壁，影像学可表现为支气管周围实变影、支气管扩张征、小叶中心型微小结节影、树芽征和毛玻璃样改变等表现，为曲霉菌气道侵袭特征性表现^[33]。毛霉病患者影像学检查更容易出现反晕轮征。在一项侵袭性真菌感染的影像学研究中，19%的毛霉病患者出现反晕轮征，而仅＜1% 的曲霉病患者出现类似的改变。

肝衰竭合并IFI的诊断标准

目前尚无针对肝衰竭这一特殊人群的IFI诊断标准。依据中华医学会重症医学分会制订的《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)》^[8]并参考2008年、2019年《EORTC/MSG侵袭性真菌感染指南》^[9,34]，国内和国际均将IFI的诊断分3个级别：确诊、临床诊断、拟诊。一般由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学4部分组成。无菌体液培养及组织病理学仍是诊断的金标准。

一

确诊

1）无菌组织病理检测：正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔/器官中发现真菌感染的微生物学证据（培养或特殊染色）。

2）血培养：血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存在符合相关致病菌感染的临床症状与体征。对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖（长度5cm）半定量培养菌落计数>15 CFU／ml，或定量培养菌落计数>10²CFU／ml，且与外周血培养为同一致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。血培养阳性者需进一步进行种属鉴定。

3）血液、脑脊液隐球菌抗原检测阳性可确诊隐球菌感染。

4）病理标本PCR扩增：对甲醛固定、石蜡包埋的组织标本可通过PCR扩增真菌DNA并进行DNA测序对真菌进行鉴定。

二

临床诊断

做出临床诊断需要综合宿主因素、临床特征、真菌微生物学检测结果。要求至少具有1项宿主因素，具有可能感染部位的临床特征（包括症状、体征、影像学表现），并同时具备至少1项以下真菌微生物学检测结果阳性：（1）血液、胸腹水等针吸无菌体液真菌培养阳性；（2）在未留置尿管的情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；（3）直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性（尿念珠菌>10³CFU/ml）；（4）更换尿管前后的2份尿样培养呈酵母菌阳性（尿念珠菌>10³CFU/ml）；（5）气道分泌物（包括经口、气管插管、支气管肺泡灌洗、保护性标本刷等手段获取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；（6）经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；（7）经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝孢子或培养阳性；（8）血液标本GM试验或BDG试验（G试验）检测连续2次阳性。

三

拟诊

至少具有1项宿主因素，具备1项上述真菌微生物检测结果阳性或者仅具有可能感染部位的临床特征。

肝衰竭作为特殊的重症疾病类型，宿主因素导致真菌感染的可能性显著增加，病原体以白色念珠菌和曲霉菌为主，获得组织学确诊比较困难。详细分析患者的危险因素，早期识别临床特征，及时进行血液/体液微生物学检测是早期诊断的重要策略。

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●作者简介

李丽

首都医科大学附属北京佑安医院

中西医结合中心

医学博士，毕业于首都医科大学；美国梅奥医学中心访问学者；现为第六批全国老中医药专家学术经验继承人，师从钱英教授学习中西医结合治疗各种肝病。目前担任中西医结合诊治肝衰竭及急慢性肝病组主诊医师。作为主要研究者参与国家科技部“十二五”、“十三五”科技重大专项研究项目、国家自然基金、北京市自然基金、北京市科委、北京市中医局等多项科研课题。发表多篇中英文研究论文。目前担任中华中医药学会肝胆病分会秘书长、北京中医药学会感染专业委员会秘书长、中国医师协会中西医结合肝病专业委员会常委、世界中医药联合会肝病委员会常务理事等社会职务。